La devoción a Jesús de Medinaceli en San Fernando tuvo un antecedente concreto en la imagen de esta advocación donada en 1928 por la viuda de Lora Ristori a la iglesia de San Francisco. En este templo castrense comenzó a recibir cultos regularmente y a ser expuesta a la veneración de los fieles los primeros viernes de cada mes, ganando una apreciable devoción.
Ya en la posguerra, un grupo de fieles isleños (entre ellos, varios excautivos de la contienda civil) decidieron fundar una cofradía en torno a una imagen de Jesús de Medinaceli tallada por José Romero Murillo, discípulo de Castillo Lastrucci, que se veneraba en el oratorio del domicilio de la familia Nieto. En esta decisión influyó sin duda el ejemplo de la hermandad de Medinaceli gaditana, fundada durante la guerra para dar culto a una imagen tallada por Láinez que reproducía la devotísima efigie de Jesús Cautivo y Rescatado (o Cristo de Medinaceli) del convento de capuchinos de Madrid, devoción cuyo origen se debe en verdad a la orden de los PP. Trinitarios y que fue muy propagada en esos años de la posguerra, propiciando decisivamente la fundación o reorganización de numerosas cofradías homónimas en varias ciudades andaluzas (Málaga, Córdoba, Cádiz, Algeciras, Sanlúcar).
La hermandad isleña fue fundada en 1945 y erigida en la Iglesia Mayor Parroquial en 1946 por el obispado. Dio bien pronto elocuentes pruebas de su vida piadosa que la convirtieron, entre las cofradías fundadas en la posguerra, si no en la más pujante sí en la que más fervor suscitó entre los fieles, sobre todo por el hondo arraigo de la imagen titular, como se ha puesto de manifiesto desde entonces en sus cultos cuaresmales y en la crecida penitencia que acompaña a Jesús de Medinaceli cada año en su salida procesional.
La inquietud y el afán de superación de esta cofradía le llevó a emprender señalados cambios y variaciones a lo largo de su historia. En 1948 fue bendecido un altar para la imagen construido por los talleres de la E.N. «Bazán» y situado en una de las antiguas puertas laterales del templo; en 1959 se bendijo otro de mayores dimensiones y envergadura, tallado por el artista sevillano Guzmán Bejarano, siendo la única cofradía isleña que emprendió y materializó el ambicioso proyecto de tallar un retablo neobarroco para su imagen titular.
Después de cuarenta años cerrando las procesiones del Domingo de Ramos, pasó en 1984 a abrir las del Lunes Santo, variando totalmente su itinerario habitual. En los años 1980 sustituyó los tradicionales hábitos de color rojo y negro de los penitentes por otros con los colores de la cruz de la orden trinitaria, rojo y azul, en un intento quizás de aproximarse a los orígenes históricos de la advocación titular, para volver no obstante a retomar los colores fundacionales en 1995 con motivo de la conmemoración del cincuentenario fundacional.
A partir de los años 80 la Hermandad adquirió mayor relieve con la concesión de los títulos de Sacramental (1978, recuperando la antigua denominación de Esclavitud del Santísimo, de rancio sabor isleño) y el glorioso de la Inmaculada Concepción (de no menos tradición local, pues se remonta a la vieja parroquia del castillo). En 1984 aumentó sus devociones, enriqueció su procesión y cobró más auge con la primera salida de la Virgen de la Trinidad, hermosa y fina talla obra de Alvarez Duarte (1979), en un austero a la vez que elegante paso de palio de corte neorrenacentista y de estilo «cajón» (líneas rectas, rectangulares, cerradas). Igualmente estrechó lazos con la Orden Franciscana Capuchina, con la que tiene carta de hermandad (1988).
El obispado aprobó en 2004 la fusión entre esta devota cofradía de penitencia y la antigua Esclavitud del Santísimo y Archicofradía de las Benditas Ánimas, que había sido fundada en la Parroquia del Castillo en 1733, que radicaba en la primera capilla de la nave del Evangelio de la Iglesia Mayor Parroquial desde 1766, y que tuvo épocas de mucho esplendor en la segunda mitad del siglo XVIII y primer tercio del XIX, reorganizándose en 1909.